PHẦN 7: CÁC LOẠI THUỐC TƯƠNG PHẢN TỪ

Cũng như thuốc cản quang, thuốc tương phản từ hiện đã được sử dụng rất phổ biến trong lĩnh vực chụp hình cộng hưởng từ. Do vậy, những kiến thức về các loại thuốc tương phản từ cùng cơ chế tác động của chúng sẽ giúp chúng ta biết sử dụng chúng một cách đúng đắn và hiệu quả. Trong phần này, chúng ta sẽ tìm hiểu chi tiết về các loại thuốc tương phản từ qua các nội dung cụ thể như sau:

  • Cơ chế tác động của thuốc tương phản từ
  • Thuốc tương phản ngoại bào
  • Thuốc tương phản đặc hiệu tế bào gan
  • Thuốc tương phản đặc hiệu hệ thực bào

1. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TƯƠNG PHẢN TỪ

Khi so sánh phim chụp cắt lớp điện toán (computed tomography) hay phim CT có tiêm thuốc cản quang với phim cộng hưởng từ có tiêm thuốc tương phản từ, chúng ta thấy chúng có rất nhiều điểm giống nhau, đặc biệt là độ tương phản giữa các mô trong cơ thể. Điều này thường dẫn đến sự ngộ nhận, cho rằng thuốc tương phản từ cũng có cơ chế tác động giống như thuốc cản quang, nghĩa là nó có khả năng “cản từ”. Thực tế không phải như vậy.

Theo nguyên tắc tạo hình trên phim, hình ảnh X quang quy ước và hình CT biểu thị mức độ hấp thu tia X của các mô cơ thể. Mô hấp thụ tia X càng nhiều, nghĩa là khả năng cản tia hay cản quang càng tốt, hình ảnh của mô trên phim càng trắng. Ngược lại, hình ảnh trên phim cộng hưởng từ biểu thị cường độ tín hiệu được phát ra từ mỗi mô sau khi được kích thích bằng từ trường. Cường độ tín hiệu của mô càng cao, hình ảnh trên phim của mô càng trắng. Như chúng ta đã biết, tín hiệu thu được trong phạm vi cộng hưởng từ y học chủ yếu là tín hiệu từ các proton của nước và mỡ có trong cơ thể. Thuốc tương phản từ, do tính chất thuận từ (paramagnetism) của mình, có tác động trực tiếp lên các proton xung quanh, làm thay đổi cường độ tín hiệu của các proton và vì vậy làm thay đổi độ tương phản của các mô trên phim. Nói cách khác, các thuốc này không hề có khả năng “cản từ” như cảm tưởng ban đầu của chúng ta.

Về mặt hóa học, các chất tương phản từ đa phần đều là các hợp chất có chứa một trong ba nguyên tố: gado (Gd), mangan (Mn) hoặc sắt (Fe). Gado là một nguyên tố thuộc nhóm đất hiếm trong bảng phân loại tuần hoàn. Các hợp chất chelate* của gado (Gd3+) là các thuốc tương phản từ được sử dụng phổ biến nhất hiện nay. Trong các hợp chất của mangan (Mn2+) hiện mới chỉ có mangafodipir trisodium hay Mn-DPDP (Manganese dipyridoxyl diphos- phate) được phép sử dụng. Riêng sắt được sử dụng dưới dạng các oxyt sắt (Fe2+, Fe3+) nhưng được bọc trong một lớp  vỏ dextran hoặc một hợp  chất polysaccharide.

Nhìn chung các thuốc tương phản đều dùng đường tiêm tĩnh mạch; một số ít được dùng bằng đường uống để khảo sát ống tiêu hóa. Chúng ta không thảo luận thuốc tương phản từ đường uống vì chúng ít phổ biến, một mặt do bản thân cộng hưởng từ hiện vẫn còn ít giá trị đối với đường tiêu hóa, mặt khác do các kỹ thuật “kinh điển” hơn như đối quang kép hay nội soi vẫn là những phương tiện rất có giá trị đối với các tổn thương ở đường tiêu hóa nhưng có chi phí rẻ hơn rất nhiều so với cộng hưởng từ.

*(chelate hay chélate là một cấu trúc hóa học dạng vòng có chứa một ion kim loại.)

chế cộng hưởng từ

Về mặt từ tính, các thuốc tương phản từ đều là các chất thuận từ mặc dù cũng có tài liệu phân loại chi tiết hơn thành các chất nhạy từ (superparamagnetic). Tuy nhiên do không có proton trong phân tử, các chất thuận từ không tạo ra tín hiệu cộng hưởng từ.

Dưới tác động của từ trường ngoài B0, các chất thuận từ bị từ hóa (nhiễm từ) và trở thành các từ trường tí hon. Với một nồng độ đủ cao, chất thuận từ làm cho từ trường cục bộ mạnh hơn. Từ trường cục bộ mạnh hơn này đã góp phần làm giảm thời gian hồi giãn dọc (T1) và thời gian hồi giãn ngang (T2) của mô.

Tuy nhiên, tùy thuộc vào từng loại thuốc tương phản từ cụ thể mà mức độ làm  giảm  T1  và  T2  của  chúng  khác  nhau.  Các  thuốc  làm  giảm  T1  nhiều thường được xem là chất tương phản “dương” vì chúng làm cho tín hiệu của mô tăng lên ở hình trọng T1. Ngược lại các thuốc làm giảm T2 nhiều được xem là chất tương phản “âm” vì chúng làm giảm tín hiệu của mô trên hình trọng T2.

Các khoang phân b

Để dễ hình dung quá trình tác động của chất tương phản từ sau khi được tiêm vào đường tĩnh mạch, chúng ta có thể xem như các dịch trong cơ thể được phân bố vào các khoang: nội mạch, gian bào, nội bào. Khoang nội mạch và gian bào có thể được gọi chung là khoang ngoại bào. Đối với khoang nội bào, trong nhiều trường hợp chúng ta cũng cần phân biệt giữa hệ lưới nội mô, hệ lympho và tế bào chủ mô của từng cơ quan vì một số thuốc tương phản từ có tính đặc hiệu đối với một số loại tế bào (xem bên dưới).

Tính đặc hiệu tế bào

Chế tạo các chất tương phản từ đặc hiệu với một loại tế bào nhất định rõ ràng là một ý tưởng rất thú vị, nhất là đối với các tế bào bất thường. Theo đây, chỉ cần sử dụng thuốc tương phản từ thích hợp, chúng ta có khả năng khẳng định được chẩn đoán, định vị nơi tổn thương với cả phạm vi, mức độ tổn thương.

Mặc dù đa số các thuốc tương phản từ hiện nay đều không có tính đặc hiệu tế bào mà chỉ hoạt động chủ yếu ở khoang ngoại bào (nội mạch và gian bào), người ta cũng đã chế tạo thành công một số thuốc khá đặc hiệu với tế bào gan hoặc hệ thực bào đơn nhân (mononuclear phagocytic system) như hệ lưới nội mô, các đại thực bào và hệ lympho. 

Tính chất dược động học

Về mặt dược động học, sau khi được tiêm vào mạch máu qua đường tĩnh mạch, các thuốc tương phản từ sẽ theo dòng máu trong tĩnh mạch về tim, qua phổi rồi trở lại tim để theo hệ thống động mạch tỏa đi khắp cơ thể. Ở các mô, qua hệ thống mao mạch, chất tương phản từ có thể khuếch tán vào khoảng gian bào. Ở đây có thể xảy ra ba tình huống:

  1. Nếu chất tương phản từ đặc hiệu với tế bào gan, nó có thể được bắt giữ rồi được thải vào đường mật, qua ruột và theo phân ra ngoài.
  2. Nếu chất tương phản từ đặc hiệu với hệ thực bào, nó sẽ bị bắt giữ và tiêu hủy tại đây (hệ lưới nội mô, hạch lympho, tủy xương).
  3. Tuy nhiên một lượng lớn thuốc cản từ vẫn ở nội mạch (hồ máu). Chúng nhanh chóng được lọc qua thận rồi đào thải ra ngoài. Cần chú ý rằng lượng chất tương phản từ ở khoang gian bào cũng sẽ dần dần khuếch tán ngược trở lại vào nội mạch rồi được đào thải ở thận.

Một điểm cần đặc biệt nhấn mạnh ở đây: mao mạch của hệ thần kinh và tinh hoàn không cho thuốc tương phản từ thấm qua. Nghĩa là khi không có tổn thương, hệ thần kinh và tinh hoàn không bắt thuốc tương phản từ. Đặc điểm này rất có ý nghĩa trong lĩnh vực chẩn đoán hình ảnh thần kinh: não và tủy sống chỉ bắt thuốc tương phản từ khi có tổn thương hàng rào máu-não.

2. THUỐC TƯƠNG PHẢN NGOẠI BÀO

Chúng ta đã biết rằng ngoại bào bao gồm nội mạch và gian bào. Các thuốc tương phản từ chỉ tồn tại ở khoang ngoại bào đều là các chelate gado, chẳng hạn gadopentetate dimeglumine (Magnevist), gadoteridol (Dotarem), vân vân. Sau khi được tiêm tĩnh mạch, chúng nhanh chóng lan tỏa vào toàn bộ khoang ngoại bào. Cuối cùng chúng sẽ được lọc qua thận và đào thải qua nước tiểu. Về mặt thời gian, chúng ta có thể chia quá trình lan tỏa này thành ba giai đoạn, gọi là ba thì: thì động mạch, thì hồ máu và thì ngoại bào.

Thì động mạch

Trong khoảng thời gian không quá 30 giây sau khi tiêm thuốc tương phản từ, chất tương phản tồn tại chủ yếu trong hệ thống động mạch. Vì thế, khoảng thời gian này được gọi là thì động mạch (arterial phase). Đây là khoảng thời gian cho phép đánh giá khả năng tưới máu của các mô.

Khi chụp thì động mạch, dấu hiệu chụp thành công là trên hình chỉ thấy động mạch tăng tín hiệu; rất ít hoặc không thấy tĩnh mạch. Nếu chụp vùng bụng, tụy, lách và vỏ thận đã bắt đầu có ngấm thuốc mặc dù có thể không đồng nhất; tủy thận và chủ mô gan hầu như chưa thấy có thuốc.

Về mặt chức năng, hình ảnh sớm của thì động mạch đánh giá các động mạch tốt nhất. Các hình ảnh muộn hơn biểu thị khả năng được tưới máu của các mô. Để có được các hình ảnh của thì động mạch, trong thực tế người ta sử dụng các chuỗi xung GRE có nhiễu phá (hai chiều hoặc ba chiều).

Thì hồ máu

Khoảng thời gian 30 giây tiếp theo sau thì động mạch được xem là thì hồ máu (blood pool phase), nghĩa là thì hồ máu thường không vượt quá một phút kể từ khi tiêm thuốc tương phản từ vào tĩnh mạch. Trong khoảng thời gian này, thuốc tương phản từ đã hòa trộn vào toàn bộ hệ thống mạch máu (động mạch, mao mạch, tĩnh mạch). Một phần thuốc cũng có thể đã bắt đầu đi vào các ống thận hoặc ngấm qua thành mao mạch để vào khoang gian bào.

Ở gan, thì hồ máu cũng được gọi là thì tĩnh mạch cửa (portal vein  phase), mặc dù chủ mô gan cũng bắt thuốc mạnh nhất ở thì này. Lý do là xấp xỉ hai phần ba lượng máu vào gan thông qua hệ thống tĩnh mạch cửa. Ngoài ra do có một lượng máu rất lớn trong các xoang gan nên trong thì này, các tổn thương kém tưới máu trong gan dễ dàng được phát hiện. Các tổn thương tăng tưới máu thường khó phát hiện hơn trong thì hồ máu do chúng có thể bắt thuốc gần bằng với chủ mô gan.

Thì ngoại bào

Mặc dù về lý thuyết, thì ngoại bào (extracellular phase) hay thì cân bằng (equilibrium phase) đã bắt đầu từ sau 1 phút kể từ khi tiêm thuốc vào tĩnh mạch thế nhưng trên thực tế, thời gian tốt nhất để chụp hình thì ngoại bào là sau 2 phút.

Đến thời điểm này, thuốc tương phản từ đã lan tỏa vào tất cả các khoang gian bào, ngoại trừ hệ thần kinh và tinh hoàn. Mức độ bắt thuốc trong thì ngoại bào thể hiện rất rõ ở các mô phù, vốn thường gặp trong các tổn thương u và viêm. Mô sợi cũng thường bắt thuốc mạnh trong thì ngoại bào do chúng có khoang gian bào lớn mặc dù khả năng tưới máu thường rất kém. Các tổn thương di căn thường cũng bắt thuốc rất mạnh vì cũng có khoang gian bào lớn.

Do toàn bộ chất tương phản đều được đào thải qua nước tiểu nên trong thì ngoại bào, chủ mô thận và đường niệu (đài bể thận, niệu quản, bàng quang) đều tăng tín hiệu.

Đối với não, đánh giá các tổn thương ở thì ngoại bào rất có giá trị. Ở khoảng thời gian này, lượng thuốc tương phản từ trong hồ máu đã giảm đáng kể. Mặt khác, do hàng rào máu-não của mô bình thường không cho thuốc tương phản thấm qua để vào khoảng gian bào nên các vùng tăng tín hiệu trong nhu mô não ở thì ngoại bào đều biểu thị cho tình trạng tổn thương hàng rào máu-não.

Về mặt kỹ thuật, chúng ta cần lưu ý hai điểm khi thực hiện chụp hình thì ngoại bào.

  1. Sự phân bố thuốc tương phản trong thì ngoại bào khá ổn định và kéo dài, do vậy các kỹ thuật chụp nhanh không còn quan trọng nữa.
  2. Xóa mỡ là một yêu cầu gần như bắt buộc vì mỡ có tín hiệu cao khiến chúng ta có thể không phân biệt được với mô bắt thuốc trong thì này. Tuy nhiên chúng ta lại không nên dùng chuỗi xung STIR để xóa mỡ. Do T1 của mô bắt thuốc bị ngắn lại dưới tác dụng của thuốc tương phản từ, việc sử dụng thời đảo TI ngắn trong chuỗi xung STIR có thể làm mất cả tín hiệu của mỡ lẫn của mô bắt thuốc.

4. THUỐC TƯƠNG PHẢN ĐẶC HIỆU TẾ BÀO GAN

Thuốc tương phản đặc hiệu tế bào gan có thể được chia thành hai nhóm: nhóm thứ nhất có chứa gado (Gd3+) và cũng là các chất chelate; nhóm thứ hai là một hợp chất của mangan (Mn2+).

Các chelate gado

Gắn thêm một cấu trúc thích hợp vào một loại chelate gado ngoại bào có thể khiến cho nó di chuyển qua được màng tế bào gan. Hai chất hiện được phép sử dụng trong lâm sàng là gadobenate dimeglumine (Gd-BOPTA) và gadoxetic acid disodium (Gd-EOB-DTPA).

Giống như các chelate gado hoạt động ngoại bào khác, các chelate đặc hiệu tế bào gan này cũng có tác dụng ngoại bào như đã thảo luận trong phần trước, vì vậy chúng cũng được lọc và thải qua thận. Tuy nhiên do khả năng được tế bào gan hấp thụ, chúng cũng được đào thải qua đường mật, vào ruột và theo phân ra ngoài.

Khoảng từ 5 đến 10 phút sau khi được tiêm vào tĩnh mạch, các thuốc tương phản từ sẽ phân bố qua đường mạch máu vào khoang ngoại bào và tế bào gan. Ở các phim muộn sau 30 phút, phần thuốc trong khoang ngoại bào hầu như đã được đào thải hết nên chủ yếu chúng chỉ còn trong tế bào gan, đường mật, ở phần đầu ruột non, và dĩ nhiên ở cả hệ thống góp của thận.

Hợp chất mangan

Chỉ có một hợp chất mangan được chấp thuận cho sử dụng trong lâm sàng là mangafodipir trisodium (Mn-DPDP). Thật ra chất tương phản này cũng có thể được bắt giữ bởi các mô có quá trình chuyển hóa ái khí như tụy, vỏ thận và một số mô khác nhưng hiện tại nó chỉ được dùng với mục đích chẩn đoán các tổn thương của gan.

4. THUỐC TƯƠNG PHẢN ĐẶC HIỆU HỆ THỰC BÀO

Khác với các chất tương phản từ đã thảo luận ở hai phần trước mà đa phần đều là các chelate gado, chất tương phản từ đặc hiệu hệ thực bào là các hạt nhỏ chứa một lõi oxyt sắt được bọc bên ngoài bằng một lớp vỏ dextran hoặc polysaccharide. Tên gọi chung cho các thuốc có kích thước hạt lớn là SPIO (superparamagnetic iron oxide) và cho các thuốc có kích thước hạt cực nhỏ là USPIO (ultrasmall superparamagnetic iron oxide). Nhìn chung các thuốc tương phản này đều bị bắt giữ và tiêu hủy bởi các tế bào hệ lưới nội mô có trong gan và lách, các đại thực bào, các hạch lympho và tủy xương. Hoạt tính sinh học của chúng phụ thuộc vào kích thước hạt và lớp vỏ polysaccharide bọc bên ngoài hạt.

Superparamagnetic Iron Oxide (SPIO)

Nhóm các chất tương phản SPIO, điển hình là ferumoxide (AMI-25), có kích thước từ khoảng 30 đến 1000 nm. Do có kích thước khá lớn nên sau khi được tiêm vào máu qua đường tĩnh mạch, chúng nhanh chóng bị thực bào và giảm nhanh nồng độ trong máu (bán hủy) trong khoảng thời gian không quá 60 phút. Khoảng 80% lượng thuốc bị bắt giữ bởi các tế bào Kuffer trong hệ lưới nội mô của gan; 20% còn lại bị bắt ở lách và tủy xương. Do vậy các thuốc SPIO rất hay được dùng để chẩn đoán các tổn thương của gan. Thời điểm được chọn để thực hiện chụp hình là 30 phút sau tiêm và có thể kéo dài đến 4 giờ.

Về tác dụng cộng hưởng từ, các thuốc SPIO có tác dụng làm giảm T2 mạnh hơn tác dụng làm giảm T1. Do vậy trên các hình trọng T2 hoặc T2*, mô gan bình thường giảm tín hiệu rõ rệt. Các hình trọng T1 dù hạn chế hơn nhưng vẫn có ích khi được chụp tại nhiều thời điểm cách nhau vài phút trong khoảng thời gian 10 phút sau tiêm để so sánh. Ở thời điểm vài phút sau tiêm, mô gan có tăng tín hiệu rồi giảm dần khi lượng thuốc trong máu giảm, bắt đầu khá rõ ở thời điểm 10 phút sau tiêm.

Do cũng có khả năng bị bắt giữ tại lách, hạch lympho và tủy xương nên thuốc SPIO cũng còn được sử dụng để chẩn đoán các tổn thương ở những nơi này tuy ít phổ biến trong lâm sàng.

Ultrasmall Superparamagnetic Iron Oxide (USPIO)

Mặc dù cùng nhóm với các thuốc SPIO, các thuốc USPIO có kích thước nhỏ hơn nhiều, thường dưới 10 nm. Nhờ kích thước siêu nhỏ này, chúng khó bị phát hiện hơn nên tốc độ bị bắt giữ bởi các tế bào hệ lưới nội mô tại gan và lách chậm hơn, nghĩa là chúng tồn tại trong máu lâu hơn (thời gian bán hủy dài hơn). Yếu tố này khiến cho các thuốc USPIO lan tỏa tốt hơn vào khoang gian bào. Cuối cùng tại các hạch lympho và tủy xương, chúng bị hệ thống thực bào tại đây bắt giữ và tiêu hủy.

Về đặc điểm cộng hưởng từ, các thuốc USPIO có tác dụng làm giảm T2 kém hơn so với các thuốc SPIO. Kết quả là tác dụng làm giảm T1 và T2 của các thuốc USPIO không còn khác biệt nhiều lắm. Nghĩa là chúng vừa làm tăng tín hiệu của mô đích trên hình trọng T1, vừa làm giảm tín hiệu của nó trên hình trọng T2.

Khả năng tồn tại khá lâu trong máu và tích tụ muộn tại hạch lympho và tủy xương của các thuốc USPIO đã được ứng dụng để chẩn đoán các tổn thương di căn hạch và tủy xương mặc dù cho đến hiện nay chúng vẫn chưa được phổ biến rộng rãi.

5. NHỮNG ĐIỂM CẦN GHI NHỚ

    • Hình ảnh CT sau tiêm thuốc cản quang và hình ảnh cộng hưởng từ sau tiêm thuốc tương phản từ trông có vẻ giống nhau và có thể làm cho chúng ta ngộ nhận rằng thuốc tương phản từ cũng có khả năng “cản từ”, tương tự như khả năng “cản quang” của thuốc cản quang.
    • Các thuốc tương phản từ được phép sử dụng đa số thuộc nhóm chelate ga Mangan chỉ có một hợp chất là Mn-DPDP. Sắt được dùng dưới dạng các oxyt sắt nhưng được bọc bằng một lớp vỏ dextran hoặc polysaccharide.
    • Các thuốc tương phản từ thường được dùng bằng đường tiêm tĩnh mạch và theo hệ thống mạch máu lan tỏa khắp cơ thể. Trong khoảng 30 giây đầu tiên sau tiêm, thuốc chủ yếu tồn tại trong các động mạch (thì động mạch). Trong khoảng 30 giây tiếp theo, thuốc đã lan tỏa khắp hệ thống mạch máu (thì hồ máu, thì tĩnh mạch cửa). Từ thời điểm 1 phút trở về sau, thuốc bắt đầu ngấm qua hệ thống mao mạch để vào khoang gian bào mặc dù vẫn tồn tại trong hệ thống mạch máu (thì ngoại bào). Mao mạch của hệ thần kinh và tinh hoàn không cho thuốc thấm qua trừ khi chúng bị tổn thương.
    • Về tính đặc hiệu tế bào, hầu hết các thuốc đều có tác dụng ngoại bào và không có tính đặc hiệu đối với bất kỳ loại tế bào nào. Khi được gắn thêm một cấu trúc thích hợp, một số hợp chất chelate gado (Gd- BOPTA, Gd-EOB-DTPA) có thể bị tế bào gan bắt giữ và đào thải theo đường mật  vào  ống  tiêu  hó  Hợp  chất  Mn-DPDP  cũng  có  tác  dụng tương tự đối với tế bào gan. Riêng oxyt sắt dưới dạng các hạt SPIO và USPIO dễ bị hệ thực bào bắt giữ, đặc biệt là tế bào Kuffer của gan, nên cũng được xem như “đặc hiệu” đối với những loại tế bào có khả năng thực bào.
    • Các thuốc tương phản từ nói chung đều có tác dụng làm giảm cả T1 lẫn T2 của mô có “bắt thuốc” tuy mức độ có khác nha Cụ thể, các thuốc chelate gado có tác dụng làm giảm T1 mạnh hơn, cho ra hình ảnh tăng tín hiệu ở các mô có “bắt thuốc” trên các hình trọng T1. Ngược lại các thuốc SPIO lại có tác dụng làm giảm T2 mạnh hơn, cho ra hình ảnh giảm tín hiệu ở các mô có “bắt thuốc” trên các hình trọng T2.

Nguồn: Trần Đức Quang (2008), Nguyên lý và kỹ thuật chụp cộng hưởng từ, Chương 7, NXB ĐHQG TPHCM, Trang 105-112.

 

 

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *